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一氧化氮（NO）信號(hào)通路研究

閱讀次數(shù)：2344 發(fā)布時(shí)間：2012/8/29 8:46:46

一氧化氮合酶（NOS）抑制劑

研究背景：

一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信號(hào)通路分子，可以擴(kuò)散進(jìn)入生物膜。發(fā)揮作用時(shí)間很短（幾秒鐘），主要的生理功能是促進(jìn)血管動(dòng)態(tài)平衡。它能夠抑制平滑肌收縮生長(zhǎng)，阻止血小板凝聚以及防止白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附。另外它還參與免疫防御系統(tǒng)，神經(jīng)傳遞，血管生成等過(guò)程。NO的下游靶標(biāo)包括鳥苷酸環(huán)化酶和NF-κB，前者可以提高cGMP水平，后者在iNOS基因表達(dá)作為重要的轉(zhuǎn)錄因子。體內(nèi)NO水平和信號(hào)失調(diào)常發(fā)生于某些疾病狀態(tài)。糖尿病病人具有低于全球的NO水平，動(dòng)脈粥樣硬化常常會(huì)導(dǎo)致NO信號(hào)通路受損。因此對(duì)NO信號(hào)通路的研究極具意義。

NO信號(hào)通路與NOS合酶：

一氧化氮（NO）是由一氧化氮合酶（NOS）氧化L-精氨酸產(chǎn)生的，由于NO半衰期非常短（約5s），為此大多數(shù)對(duì)NO功能的研究都是以NOS活性的調(diào)控為基礎(chǔ)。開發(fā)以NOS為靶標(biāo)的抑制劑不僅能很好的闡明NO信號(hào)通路作用機(jī)制，也是開發(fā)NO引起的疾病治療藥物的重要思路。

►總NOS（一氧化氮合酶）抑制劑

表1 總NOS（一氧化氮合酶）抑制劑

貨號(hào)	產(chǎn)品名稱	作用靶點(diǎn)	規(guī)格	目錄價(jià)
475886	L-NMMA	NOS	25 mg	1130 元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：細(xì)胞滲透性、L-精氨酸模擬物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制三種一氧化氮合酶的亞型（eNOS ，K_i = 700 nM; iNOS ，K_i = 3.9 µM; nNOS， K_i = 650 nM）。豚鼠肺動(dòng)脈中抑制組織胺和乙酰膽堿誘導(dǎo)的去甲腎上腺素收縮的放松。

目前發(fā)現(xiàn)參與NO正常生理或病理過(guò)程的有三種類型的NOS，分別是：nNOS （neuronal/Type I/NOS-1/bNOS），eNOS （endothelial/Type III/NOS-3）和iNOS （inducible/Type II/NOS-2）。

► nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑

n NOS，與iNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。體內(nèi)鈣離子濃度超過(guò)100 nm可激活酶活性，酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與。

nNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制非常復(fù)雜，nNOS基因通過(guò)可變啟動(dòng)子、選擇性剪切、盒式插入/缺失、3＇-UTR 切割位點(diǎn)的變化和聚腺苷酸化等方式產(chǎn)生多種mRNA轉(zhuǎn)錄子，進(jìn)而引起氨基酸序列的變化，從而翻譯產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)和功能特征的nNOS亞型。

nNOS參與一系列的生理和病理過(guò)程，包括神經(jīng)傳遞、神經(jīng)毒性、骨骼肌收縮、性功能、體液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動(dòng)脈粥樣硬化。nNOS廣泛表達(dá)于各種組織中，人類編碼nNOS的基因位于染色體12q14.。

表2 nNOS（神經(jīng)一氧化氮合酶）抑制劑

貨號(hào)	產(chǎn)品名稱	作用靶點(diǎn)	規(guī)格	目錄價(jià)
483400	7-Nitroindazole（7-NI）	nNOS	100 mg	1387 元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：細(xì)胞滲透性、可逆的NOS競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，高效選擇性抑制bNOS （IC₅₀ = 710 nM）和iNOS （IC₅₀ = 20 µM）。也能抑制牛eNOS（IC₅₀ = 800 nM）.結(jié)合到NOS的紅素（heme）基團(tuán)。
3319	ARL 17477 dihydrochloride	nNOS	10 mg	1680 元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：nNOS的選擇性抑制劑（nNOS 和eNOS的IC₅₀ 分別是1和17 μM）.降低大鼠中動(dòng)脈（MCA）閉栓塞模型中的缺血性細(xì)胞損傷。與受體拮抗劑NMDA或AMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護(hù)作用。
1200	N^ω-Propyl-L-arginine hydrochloride	nNOS	10 mg	2160 元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：也稱為N-PLA，HCl，nNOS 的高度選擇性和強(qiáng)效抑制劑（K_i = 57 nM）。表現(xiàn)出比iNOS和eNOS高3158倍和149倍的選擇性抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)引起血壓過(guò)低。

► eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑

eNOS，與iNOS和nNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。體內(nèi)鈣離子濃度超過(guò)100 nm可激活酶活性，酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與。

eNOS的表達(dá)調(diào)控與共翻譯/翻譯后脂質(zhì)體修飾，Akt/PKB、PKA、AMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切聯(lián)系。高爾基體內(nèi)的Hsp90和Cav-1，質(zhì)膜上的NOSIP和NOSTRIN調(diào)節(jié)陰性蛋白-蛋白作用，而發(fā)動(dòng)蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶陽(yáng)性調(diào)節(jié)eNOS活性。

eNOS 是極其重要的心血管動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)血管的直徑，維持脈管系統(tǒng)的抗增殖和抗凋亡環(huán)境。人類編碼eNOS的基因位于染色體7q36。

表 3 eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑

貨號(hào)	產(chǎn)品名稱	作用靶點(diǎn)	規(guī)格	目錄價(jià)
400600	L-NIO, 2HCl	eNOS	20 mg	1552元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：細(xì)胞滲透性、比其它精氨酸模擬物如L-NAME、L-NMMA活性更強(qiáng)的eNOS抑制劑（IC₅₀ = 500 nM）。抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈環(huán)放松，引起大鼠平均動(dòng)脈血壓的劑量依賴性增加現(xiàn)象（EC₅₀ = 19.5 mg/kg）。
483125	L-NAME, HCl	eNOS	100 mg	558元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：細(xì)胞滲透性、可溶性更高的精氨酸模擬物，作用緩慢的eNOS可逆抑制劑（IC₅₀ = 500 nM）�？裳娱L(zhǎng)抑制乙酰膽堿誘導(dǎo)的大鼠主動(dòng)脈環(huán)放松作用（IC₅₀ = 400 nM）。

► iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）抑制劑

iNOS，與nNOS和eNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸。高親和性結(jié)合Ca²⁺/鈣調(diào)蛋白后持續(xù)性激活。酶的催化反應(yīng)需要輔助因子四氫生物喋呤（H4B）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黃素單核苷酸（FMN）和NADPH的參與。

iNOS基因表達(dá)受調(diào)控于各種信號(hào)途徑，包括NF-κB, IFN-γ （通過(guò)JAK-STAT級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的信號(hào)）和HIF-1, 誘導(dǎo)基因表達(dá)。還有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 和IL-13, 抑制基因表達(dá)。通過(guò)NAP110（NOS結(jié)合蛋白）阻止iNOS發(fā)生同型二聚化進(jìn)行翻譯后調(diào)控。

iNOS在先天免疫系統(tǒng)中扮演重要角色，具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性。人類編碼iNOS的基因位于染色體17q11.2-q12。

表 4 iNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）抑制劑

貨號(hào)	產(chǎn)品名稱	作用靶點(diǎn)	規(guī)格	目錄價(jià)
ALX-270-073-M005	1400W·dihydrochloride	iNOS	5 mg	728 元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出細(xì)胞滲透性，反應(yīng)緩慢，不可逆，緊密結(jié)合iNOS并高效抑制其活性的選擇性抑制劑。與iNOS緊密結(jié)合（K_d =7nM）,而對(duì)nNOS，eNOS抑制活性非常弱且快速可逆，K_i分別為2µM和50µM。抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。阻止循環(huán)衰竭但不能防止內(nèi)毒素誘發(fā)的器官損傷。缺氧腦切片表現(xiàn)出保護(hù)效應(yīng)。
466220	SMT	iNOS	100 mg	648元
		Description：同義名S-Methylisothiourea, Sulfate ，細(xì)胞滲透性、iNOS高效選擇性抑制劑。據(jù)報(bào)道其在免疫刺激培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞抑制iNOS活性，抑制效率比L-NMMA強(qiáng)10-30倍。
0871	AMT hydrochloride	iNOS	10 mg	1424 元
		Description：選擇性、可逆的iNOS高效選擇性抑制劑（IC₅₀ = 3.6 nM，選擇性抑制效率強(qiáng)于nNOS和eNOS，約為30倍和40倍。）
2866	BYK 191023 dihydrochloride	iNOS	10 mg	2224元
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：√		Description：iNOS的高效選擇性抑制劑（iNOS, nNOS和eNO的IC₅₀ 分別是86, 17000, 162000 nM）. 表現(xiàn)出NADPH- 和時(shí)間依賴性抑制活性�？捎糜隗w內(nèi)實(shí)驗(yàn)，嚙齒類動(dòng)物內(nèi)毒素模型中可逆轉(zhuǎn)病理性低血壓。
444600	MEG, Hydrochloride	iNOS	10 mg	1190元
		Description：細(xì)胞滲透型的iNOS抑制劑和過(guò)亞鹽清道夫，具很強(qiáng)的抗炎癥活性。劑量依賴性的COX-1和COX-2抑制劑。**
529570	PPM-18	iNOS	10 mg	1643元
		Description：新型細(xì)胞滲透性、抗炎癥活性的iNOS抑制劑（IC₅₀ = ~ 5 µM）。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)可阻斷NF-κB激活。并非直接影響iNOS或eNOS的酶活性。